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肝癌患者化疗后耐药的新突变靶点

2019年09月26日 作者:姜迪健嘉肿瘤防治科普团队

所属类型

肝癌

肝癌对我国的危害非常大,每年新发病例占全世界的一半作用。最近几年肝癌治疗有不少突破,比如早期肝癌的介入治疗,晚期肝癌的靶向治疗等;特别是新的靶向药物仑伐替尼(乐卫玛)的使用,在有效率和对患者治疗时间上都大大超过原有的索拉非尼。在肝癌治疗中也有部分患者可使用化疗治疗,但一直存在容易耐药和转移的问题。近期英国科学家发现了导致肝癌患者化疗后耐药的新突变靶点,并基于这一发现试验了新的药物。

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在我国大部分肝癌患者发现时为较晚,一代靶向药物索拉非尼(多吉美)的治疗效果有限,平均耐药时间仅仅有几个月。不少身体条件许可的患者需要使用化疗来维持后续治疗,主要治疗药物包括:吉西他滨以及铂类化疗药物。肝癌化疗耐药的时间也较短,以及肝癌普通光子放疗的副作用较大,共同构成了肝癌的难以治疗。

肝癌患者化疗后耐药时间短的原因是什么?英国南安普敦大学的研究人员证明PKC抑制剂是突破肝细胞癌化疗耐药的手段;另外也发现了肝癌转移的一个通路,ZEB1是通过驱动癌细胞发生上皮-间充质转化(EMT)上调癌细胞的迁移和侵袭能力。

在肝癌的转移中,ZEB1,ZEB2,细胞间粘附分子和波形蛋白表达,发现细胞间粘附分子与ZEB1/2的表达呈负相关,其中ZEB1是一种转录抑制因子,可与细胞间粘附分子基因启动子结合,抑制细胞间粘附分子的表达,同时促进角蛋白向波形蛋白的转化,进而激活了EMT。这一发现的进一步研究肝癌的化疗耐药跟ZEB1脱不了关系。

也就证明了ZEB1和PRKCA mRNA的表达具有显著的正相关,PRKCA底物仅在ZEB1表达的肝细胞癌化疗耐药中显示强信号。可以通过下调PRKCA表达,破坏了PKC底物的磷酸化,进而降低了肝癌细胞的存活率。也就是说,PKC抑制剂可作为化疗耐药的转移性肝细胞癌的潜在靶向药物。

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这项研究证实了肝癌的转移和耐药的新机制,明确了肝癌患者化疗后耐药的靶点。从而可以通过使用特点的PRKCA药物进行控制,如果试验顺利的话,会大大增加化疗药物的治疗时间,对于大部分患者来说将会明显降低癌症治疗费用。


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关键词

肝癌靶点 肝癌化疗耐药 肝癌转移

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